Mutationer som sker efter befruktning kan spela roll vid autism
Foto: Michal Parzuchowski
Autism kan kopplas till genetiska avvikelser som är nedärvda, men också till icke-nedärvda mutationer som uppstår vid någon punkt under den prenatala utvecklingen. Dessa post-zygotiska mutationer hos personer med autism förefaller uppstå oproportionerligt ofta i amygdala, som är den del av hjärnan som har en nyckelroll för emotionella och sociala responser.
Under det senaste decenniet har mutationer i fler än 60 olika gener kopplats till autismspektrumstörningar (ASD), inkluderande spontana, icke-nedärvda (de novo) mutationer. Men mycket återstår att förklara. I en ny studie, ledd av förste författare Elaine Lim, PhD vid Boston Children’s Hospital och seniora forskaren Christopher Walsh, MD, PhD, vid Boston Children’s och Broad Institute, utforskades en kategori av de novo mutationer som bara finns i en del av våra celler. I en studie med nära 6,000 familjer kombinerades olika sekvenseringsmetoder som visade att mutationer som sker efter befruktningen spelar en viktig roll vid autism.
Post-zygostiska mutationer identifierade från DNA i blodprover matchades också med redan tillgängliga kartor över genuttryck i hjärnvävnad. Det möjliggjorde att grovt uppskatta i vilka hjärnregioner som de muterade generna är uttryckta. Amygdala var den bästa matchningen. Även striatum och lillhjärnans bark var kopplade till mutationerna, men nådde inte signifikans.
Post-zygotiska mutationer
De-novo mutationer kan uppkomma i en förälders sperma eller ägg, eller efter befruktningen i en embryocell. Dessa mutationer kallas post-zygotiska mutationer eller PZMs (också kallade somatiska mutationer). Ju senare PZMs uppstår under den embryonala utvecklingen, desto färre celler kommer att bära dem och det gör dem också svårare att upptäcka. Om mutationen sker i en väldigt liten del av alla celler, kommer den att missas vid exomeseqvensering.
Identifiering av post-zygotiska mutationer
För att hitta post-zygotiska mutationer, utgick Lim, Walsh från hel-exomsekvenserade data som tidigare samlats in från 5,947 familjer inom konsortierna Simons Foundation Autism Research Initiative (SFRI) Simplex Collection och Autism Sequencing Consortium. De resekvenserade en del av dessa barns DNA genom att använda tre oberoende sekvenseringstekniker parallellt.
Nyupptäckta mutationer och koppling till hjärnregion hos personer med autism
Baserat på dessa fynd, klassificerades 7.5 procent av ASD individernas de novo mutationer som PZMs. Av dessa, hade 83 procent inte tidigare upptäckts i originalanalysen av deras genomsekvens. Vissa PZMs påverkade gener som redan är länkade till autism eller andra neuropsykiatriska störningar som SCN2A, HNRNPU, SMARCA4.
Många andra mutationer skedde i gener som är kända att vara aktiva i hjärnans utveckling (som KLF16 och MSANTD2) men inte tidigare kopplade till ASD. Kopplingen av dessa gener till autism kan tidigare ha missats eftersom tillgängliga studier fokuserat på mutationer som ’knockat ned’ genens funktion. Vissa av de post-zygotiska mutationer vi fann representerade en förvärvad funktion, inte förlorad funktion.
För att uppskatta när i utvecklingen mutationerna skett och vilka i hjärnregioner, jämfördes sekvenseringsdata, huvudsakligen från DNA från blod, med genexpressionsdata från allmänna hjärnbanker som representerar olika åldrar, från prenatal till vuxenålder. Genom att matcha data, kan man börja kartlägga var i hjärnan dessa gener är uttryckta och när mutationerna uppstod under utvecklingen. Dessa analyser visade att PZMs hos individer med ASD uppstår oproportionerligt ofta i amygdala. Detta var ett intressant resultat eftersom amygdala har föreslagits som en viktig region i hjärnan vid autism.
Implikationer
Rent generellt, bidrar studien till ökat stöd för hypotesen att komplexa störningar i hjärnan som autism och epilepsi, kan uppkomma från icke-nedärvda mutationer som uppstår vid någon punkt under den prenatala utvecklingen. Det är nu utmanande att undersöka vilka andra psykiatriska tillstånd som kan kopplas till PZMs.
Referens: Distribution and implications of postzygotic mosaic mutations in autism spectrum disorder; Nature Neuroscience, 2017.
